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| I.
¿Cuál es
la importancia del tamaño de la fibra nerviosa y su grado de mielinización?
II. Farmacocinética.
2. Absorción Sistémica. 3. Modificaciones en la vida media de excreción. 4. Metabolismo.
2. Distribución. 3. Flujo sanguíneo tisular. V. Recuperación. VI. Toxicidad. VII. Conclusión. VIII.Bibliografía. |
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| El grado de mielinización
del nervio afecta la velocidad de conducción del impulso nervioso.
El proceso de mielinización comienza en el cuarto mes de vida intrauterina,
y no se completa hasta los 3 a 4 años. La velocidad de conducción
nerviosa en el RN es sólo la mitad de la del adulto debido a la
incompleta mielinización; pero en realidad, el tiempo verdadero
de conducción del arco reflejo periférico es sólo
algo menor, ya que las distancias de conducción son más
cortas.
El menor tamaño de las fibras, la incompleta mielinización y el menor espesor de la capa de mielina, llevan a que la velocidad de conducción sea comparativamente menor en el RN y en el lactante. Existe una menor distancia entre los nódulos de Ranvier (la conducción del impulso en las fibras mielínicas es saltatoria, contribuyendo a acelerar la conducción) y esto conduce a que mayor cantidad de nódulos sean bañados con la misma cantidad de anestésicos locales con la consiguiente disminución de la concentración bloqueante mínima. Todo esto explica la baja incidencia de bloqueos fallidos, de anestesia en parches, y la débil resistencia a los anestésicos locales. Un dato que también avala lo anterior es que en niños menores de 4 años se puede obtener una buena relajación muscular con bajas concentraciones de AL, por ejemplo, bupivacaína 0,25 % provee una adecuada relajación quirúrgica de la pared abdominal. Las cubiertas perineuro-vasculares están poco adheridas a estructuras subyacentes permitiendo que los anestésicos locales difundan más fácilmente en el tronco nervioso. El endoneuro es delgado en los niños, representando una débil barrera para la difusión, con la consiguiente disminución de la latencia y acortamiento de la duración de acción de los AL. El empleo de anestésicos locales requiere la administración de una dosis eficaz para lograr la analgesia perioperatoria, pero no excesiva para producir efectos indeseables. Estos efectos indeseables tienen que ver seguramente con la suma de alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de los pacientes expuestos a la cirugía y con las posibles interacciones con las drogas anestésicas y otra drogas que el enfermo pueda estar recibiendo. La utilización de volúmenes adecuados de anestésicos locales junto con el corto trayecto de los nervios, explicaría la buena calidad del bloqueo anestésico, a pesar del uso de bajas concentraciones. En pediatría, lo ideal es utilizar volúmenes adecuados con bajas concentraciones, ejemplo de esto es que la administración de bupivacaína 0,125 % por vía epidural para tratamiento del dolor postoperatorio brinda una excelente analgesia con actividad motora normal. El empleo de los anestésicos locales requiere la administración de una dosis eficaz para lograr analgesia perioperatoria pero no excesiva para producir efectos indeseables. Estos efectos indeseables tienen que ver seguramente con la suma de alteraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de los pacientes expuestos a la cirugía, y con las posibles interacciones con las drogas anestésicas y con otras drogas que el paciente esté tomando. Desde 1984, nueva época
en que reaparecen los reportes de anestesia regional en pediatría
hasta la actualidad, se ha incrementado y perfeccionado la utilización
de anestesia local y/o regional con un uso más racional de los
anestésicos locales, debido a diversos pero todavía insuficientes
estudios sobre el comportamiento de estas drogas en este grupo etario |
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| La concentración de
los anestésicos locales en sangre está determinada por factores
inherentes a la técnica utilizada, agente anestésico seleccionado
y a factores específicos relacionados con el paciente, como la
edad, el estado cardiovascular, la funcionalidad hepática, etc.
Depende de numerosos factores, como excipientes (viscosidad), características del contenido de la inyección (volumen, concentración, presión, velocidad), sitio de inyección (características del nervio y de sus envolturas), posición del paciente (movimiento de los miembros), pH y utilización de coadyuvantes (vasoconstrictores). Cierto porcentaje de la solución inyectada se fija a los tejidos locales, disminuyendo la absorción y aumentando el tiempo de exposición de los anestésicos locales en la superficie de los nervios, actuando como depósito y prolongando la duración de acción.
Distintas situaciones patológicas como la insuficiencia circulatoria
y/o respiratoria, pueden conducir a estados de hipoxia y vasoconstricción
local, disminuyendo la absorción de las soluciones inyectadas.
Por último, debemos tener en cuenta las características
específicas del fármaco, hallándose un aumento
de la absorción local debido a la vasodilatación que producen
la bupivacaína, la etidocaína y la lidocaína, mientras
que, la ropivacaína y la prilocaína producen vasoconstricción
Este proceso tiene una gran importancia en la farmacocinética
clínica, y en la predicción de reacciones tóxicas.
La absorción de los anestésicos locales desde la mucosa
de la vía aérea superior (utilización de aerosol),
o desde el espacio intercostal e interpleural, presenta una cinética
similar a la de la administración endovenosa lenta.
El grado de absorción corresponde en orden decreciente (de más a menos): tráquea (administración tópica), espacio intercostal, espacio interpleural, caudal-epidural, plexos, nervios periféricos, infiltración.
Si bien es cierto que con la anestesia infiltrativa se obtiene una baja
concentración máxima plasmática de los anestésicos
locales (Cmáx), un estudio realizado por Weston y Bourchier en
1995 mostró que la Cmax obtenida tras un bloqueo periférico
iliohipogástrico e ilioinguinal es similar a la lograda tras
un bloqueo caudal extradural 3. Modificaciones en la vida media de excreción: Cuanto menor es la edad del niño, más prolongada es la vida media (t½ ) de estos fármacos. Esto es debido a la relación existente entre T½ , Vd, y Cl (t½ = V/Cl x 0,693), donde un incremento en el Vd y/o una disminución en el Cl lleva a un aumento del T½. La razón por la cual el T½ está prolongado en neonatos y niños pequeños, es el elevado Vd, debido al aumento del agua corporal total, a diferencias en el gasto cardíaco, a los anestésicos locales y el flujo sanguíneo regional y a los anestésicos locales contenidos en la grasa corporal. Esto advierte sobre el peligro de la acumulación con anestésicos locales, particularmente tras infusiones epidurales. Con relación a esto, la duración del bloqueo con anestésicos locales es corta y no corre paralela la relación anestésicos locales T½ de eliminación. Es necesario tener presente esto, ya que la administración de anestésicos locales a las mismas dosis y frecuencia que en los adultos, o en infusiones inapropiadas utilizadas con el objetivo de aliviar el dolor postoperatorio, puede provocar efectos tóxicos a nivel cardiovascular y en el sistema nervioso central. Así, Berde (1993) recomienda no utilizar en neonatos más de 2,0 a 2,5 mg/kg de bupivacaína en bolo y no más de 0,2 mg/kg/hr en infusión. Otros estudios extienden el límite de edad a los 6 meses; los niños de mayor edad podrían recibir el doble de la dosis recomendada para los neonatos. Eyres (1995) recomienda limitar la infusión de bupivacaína por un tiempo no mayor a 36 horas. Nosotros pensamos que las dosis de bupivacaína deben ser menores, aún más, utilizada concomitantemente con otras drogas anestésicas, por lo expuesto con respecto a la farmacocinética.
Los anestésicos locales de tipo amino-amidas tienen una elevada
fijación a proteínas, albúmina y alfa 1 glucoproteína
ácida (AAG), pero ligándose en mayor proporción
a la AAG. La AAG es la proteína del estrés, y está
incrementada en pacientes con cáncer, dolor crónico, trauma,
enfermedades inflamatorias, uremia, postoperatorio e infarto de miocardio.
La fracción de droga libre depende de la fracción ligada
a proteínas y del Vd, por ello está muy elevada
en neonatos debido a los bajos niveles de AAG
La concentración de AAG se incrementa gradualmente con la edad, alcanzando los niveles del adulto a los 6 meses de edad. La fracción de bupivacaína libre en el lactante menor de 6 meses es seis veces superior a la de pacientes de mayor edad. De manera similar la cantidad de lidocaína libre está elevada en el primer grupo etario, pero siendo solamente dos veces superior. Diversos autores advierten sobre el posible peligro de la utilización de bupivacaína en pacientes menores de 6–12 meses debido al aumento de la droga libre, al lento metabolismo hepático y a la mayor toxicidad sistémica; mientras que otros estudios realizados en lactantes con buena salud de esa misma edad, no muestran una mayor cantidad de efectos adversos (Bricker y col.1989; Mazoit y col.1988; Rochette y col.1991). La ropivacaína tiene también una elevada fijación a proteínas, pero si bien su farmacocinética ha sido establecida en adultos, no hay estudios concluyentes realizados en niños. Otros factores que afectan
la unión a proteínas incluyen la presencia de bilirrubina,
quien compite por la unión a la albúmina, y los valores
extremos de pH, ya que tanto la acidosis como la alcalosis incrementan
la fracción libre de bupivacaína y de lidocaína.
Muchas de las interacciones entre las drogas ocurren a nivel de la ligadura
proteica. Los anestésicos locales son captados en forma rápida
pero temporal por los pulmones; esta captación puede teóricamente
limitar el pico de concentración plasmática y el tiempo
de concentración máxima, pero este papel protector de
reacciones tóxicas es debatible ya que el pulmón se satura
rápidamente. Ante la presencia de cardiopatías con cortocircuito
de derecha a izquierda, la administración de rutina de un anestésico
local para atenuar la respuesta a la intubación, o como antiarrítmico,
puede llegar a producir toxicidad sistémica Los amino-ésteres
(procaína, clorprocaína y tetracaína) sufren hidrólisis
plasmática por medio de la pseudocolinesterasa plasmática,
cuya actividad está reducida a la mitad hasta aproximadamente
el año de vida. |
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| 1.
Comienzo de acción:
El comienzo de acción del anestésico depende de varios factores:
El volumen de distribución (vd) es elevado en el neonato y en el lactante, disminuyendo progresivamente con la edad. El contenido de agua corporal total en el neonato y en el niño menor de 2 años es el doble que en adulto, a expensas del aumento del volumen del espacio extracelular, llevando a que la dosis inicial de los anestésicos locales se diluya en un gran volumen de distribución. El primer paso del anestésico hacia el nervio es la dispersión o el movimiento en masa de la solución inyectada. Los grandes volúmenes se dispersan más, pero también es mayor la superficie de absorción. El fármaco se inyecta en el medio que rodea al nervio, pero este medio no siempre es igual. La densidad y permeabilidad de los diferentes tejidos que rodean a la fibra no son iguales. El medio líquido que rodea a las raíces nerviosas en el espacio raquídeo es distinto a los tejidos que rodean al nervio ciático que se encuentra protegido por gran cantidad de tejido fibroso y graso; en otros nervios periféricos estos tejidos son mínimos. La difusión está determinada por el gradiente de concentración. Por lo tanto, cuanto más alejado esté el nervio, menos concentrado va a llegar al mismo. A lo largo del trayecto se adsorbe a los tejidos con relación a su liposolubilidad y, además es absorbida por los vasos sanguíneos. Los vasoconstrictores disminuyen el pasaje del anestésico al torrente circulatorio. El agregado de vasoconstrictores como la adrenalina, permite disminuir la absorción vascular de los anestésicos locales disminuyendo así la Cmax, y retrasando el tiempo en que alcanza la Cmax (Tmax), limitando de esta manera la toxicidad sistémica. También logra prolongar el efecto del bloqueo anestésico. La concentración recomendada de adrenalina en niños es de 1:200.000 (5 mcg/ml) y 1:400.000 en lactantes. Un estudio de I. Murat (1988-1990) y cols, realizado con bupivacaína 0,25 %, mostró que la adición de adrenalina a las soluciones anestésicas incrementa el tiempo transcurrido entre las reinyecciones de bolos epidurales en un 47% en niños menores de 2 años, un 25% en niños con edades comprendidas entre los 2 y 8 años, y un 12% en niños mayores de 8 años. Esto se atribuye a una disminución de la captación vascular de anestésicos locales. Además, como la bupivacaína es muy liposoluble, el agregado de adrenalina ayuda a que la droga se quede más tiempo en el sitio de acción.
La velocidad o fuerza de inyección también son factores
a tener en cuenta en algunos tejidos. Se menciona como mecanismo de
acción la acidosis regional, generada por la vasoconstricción
que retendría la forma ionizada dentro del nervio más
tiempo unida a un tipo de receptores, permitiendo una mayor duración
del efecto. También es válido pensar en una mejor calidad
de bloqueo a partir de la unión de la adrenalina a receptores
propios, involucrados en la transmisión del dolor. La eficacia
en el retraso de la absorción promovida por los vasoconstrictores
depende de la magnitud de la liposolubilidad de los anestésicos
locales. La misma es inversamente proporcional.
La irrigación del
tejido obviamente tiene gran importancia. Por ejemplo, se requiere mucho
menos anestésico para lograr el bloqueo subaracnoideo que para
el bloqueo peridural, porque las raíces espinales tienen escasa
protección en el espacio. Además, el fármaco es
absorbido más rápido hacia la sangre en el espacio peridural
por la rica irrigación del mismo. Se absorbe el fármaco
más rápido cuando se inyecta en un músculo luego
de un ejercicio intenso de un deportista que en el músculo casi
atrófico de una persona postrada en cama
Los cambios en la irrigación sanguínea tisular y en el
pH, modifican la permanencia de la droga en el nervio. Al elevar el
pH, aumenta la fracción de base no ionizada, acelerándose
el comienzo del bloqueo. Pero cuando el tejido que rodea al nervio a
anestesiar tiene un pH bajo (ácido) por ejemplo un absceso, la
fracción no ionizada es muy baja como vimos en la tabla. En este
caso, muchas veces el bloqueo anestésico en la zona no es posible.
Como se dijo previamente el agregado de adrenalina a la solución,
produce vasoconstricción; la misma, no solo disminuye la absorción
del anestésico, sino que baja el pH del tejido, y ésta
acidosis relativa disminuye la forma no ionizada dificultando la difusión
del anestésico, hacia afuera del nervio |
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Los
primeros estudios in vitro sugerían que, cuanto más concentrada
la droga más rápido se absorbía y mayor era el
nivel sanguíneo. Sin embargo, los modernos estudios in vivo no
han podido demostrar esa teoría, salvo para la mepivacaína.
El nivel sanguíneo lo determina la masa de la droga y no su concentración.
Es probable que el factor limitante sea la capacidad del anestésico
para ser fijado por determinado tejido. Si las zonas de captación
se saturan pasa más rápido la droga libre (no fijada)
a la sangre. Una vez que el anestésico local se deposita en los
tejidos que rodean al nervio, difunde hasta la capa externa del mismo
y luego prosigue hasta al centro o núcleo del haz nervioso. Según
este concepto los axones que se encuentran en la superficie quedan anestesiadas
antes que los del núcleo. Estos axones centrales, en general
van a las partes distales de la región inervada por ese nervio.
Esto se ve en el bloqueo axilar, el paciente nota que se adormece primero
la zona proximal del brazo para luego extenderse a los dedos. En cambio
en la anestesia de Bier se bloquea antes la zona distal y luego el sector
proximal, esto es debido a que el anestésico llega al centro
del nervio por vía sanguínea y luego difunde hacia la
corteza. La rapidez de comienzo es proporcional al logaritmo de la concentración.
Esto significa que duplicando la concentración, sólo se
acelera un poco el comienzo del bloqueo, salvo claro está, que
se bloquean más fibras gruesas, que con concentraciones más
diluidas, pues difícilmente llegan al núcleo del nervio.
Al aumentar la concentración manteniendo el volumen, aumentamos
la dosis total, aumentando los efectos colaterales y la toxicidad sistémica.
En el bloqueo de los nervios periféricos de mayor grosor
como el plexo braquial, el bloqueo motor se desarrolla con frecuencia
antes que el sensitivo debido a que en los haces centrales la distribución
de las fibras motoras es más periférica que la de
los axones sensitivos
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Durante
la recuperación del bloqueo se invierte el gradiente de difusión.
El núcleo del nervio contiene una cantidad de droga superior
a la de la capa externa, ya que al estar bañada por el líquido
intersticial, pierde más droga con mayor facilidad. La sensación
normal comienza a recuperarse en la parte proximal. La difusión
desde el nervio y la absorción por el lecho vascular son los
factores más importantes en el cese del efecto. Tampoco el aumento
de la concentración prolonga demasiado la duración del
efecto. Más importante en la duración del efecto es la
liposolubilidad. Moriarty (1997) realizó un estudio piloto en
35 niños utilizando infusiones epidurales de ropivacaína
0,2% a razón de 0.1 a 0.2 ml/kg/hr para aliviar el dolor postoperatorio
de cirugía mayor abdominal y torácica, sin hallar efectos
adversos ni un adecuado alivio del dolor cuando se la utilizó
como único agente. Una mejor alternativa sería la administración
de infusiones de ropivacaína 0.25% a una dosis de 0.3 ml/kg/hr
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| Por otro lado, los neonatos
y los niños pequeños pueden tener mayor riesgo de toxicidad
por anestésicos locales debido a otras razones. La utilización
racional de los anestésicos locales exige conocer sus propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas, pero se deben tener
en cuenta otros factores como la edad, el estado general del paciente,
el acto quirúrgico, la duración del procedimiento y los
requerimientos analgésicos para el postoperatorio.
La cardio y la neurotoxicidad de estas drogas está directamente relacionada con los niveles plasmáticos. La toxicidad de la lidocaína se manifiesta principalmente por signos neurológicos, mientras que con la bupivacaína , los trastornos del ritmo son los primeros en aparecer. En pediatría la cronología de evolución de la toxicidad a nivel del sistema nervioso central (somnolencia, cefaleas, sabor metálico, vértigo, sensación de ebriedad, parestesias periorales o linguales, dificultad en la acomodación, nistagmus, acúfenos, diplopía, convulsiones) puede estar enmascarada por la frecuente asociación de bloqueos y anestesia general o sedación, alarmando al anestesiólogo sólo cuando ya se ha producido la convulsión generalizada. Signos indirectos de convulsión pueden ser rigidez muscular, hipoxemia inexplicable, trastornos del ritmo y fasciculaciones periorales pequeñas hasta llegar al colapso cardiovascular. Se ha propuesto que la anestesia
general o la administración de sedantes como las benzodiazepinas
disminuyen la incidencia de convulsiones por elevación del umbral
de descarga convulsivo. Pero, por otro lado, si bien la administración
de benzodiazepinas puede atenuar la neurotoxicidad, también podría
agravar o retardar la detección de toxicidad cardíaca.
Los efectos deletéreos de los anestésicos locales sobre
el sistema cardiovascular se producen por efecto directo o secundario
a la toxicidad cerebral (las convulsiones no tratadas llevan a hipoxia
y acidosis) e inadecuada ventilación. La toxicidad cardíaca de la bupivacaína es 15 veces superior a la de la lidocaína, y 6 a 7 veces mayor que la ropivacaína. La ropivacaína produce una depresión menor que la bupivacaína sobre varios parámetros electrofisiológicos cardíacos; deprime en menor medida la excito-contractilidad . Los niños pequeños, especialmente los neonatos con infusiones de anestésicos locales deben estar constantemente controlados por el riesgo de acumulación, y deben cuantificarse los niveles en sangre de lidocaína (la cuantificación de bupivacaína es dificultosa). La administración de anestésicos locales bajo anestesia general ha generado la apreciación de nuevos efectos colaterales, dependiendo de la suma de efectos sobre algunos sistemas, en especial el SNC y sistema cardiovascular. Los agentes inhalatorios deprimen el corazón por ser bloqueantes cálcicos y, por lo tanto, favorecen la depresión de la fibra miocárdica que producen los anestésicos locales, potencian también el efecto de los bloqueantes neuromusculares aumentando la duración y profundidad de su efecto. Por otro lado, la cimetidina y el propanolol modifican el clearence hepático de los anestésicos locales por disminución del flujo sanguíneo hepático, alteración que no se observa con ranitidina. Los bloqueantes cálcicos como el verapamilo (de uso raro en pediatría), prolongan la duración del bloqueo, pudiendo incrementar la posibilidad de cardiotoxicidad de los AL, válido especialmente para la bupivacaína. Es necesario tener presente las dosis máximas permisibles (mg/kg), debido a que la dosis máxima permisible puede ser la dosis tóxica mínima:
Tratamiento de las convulsiones:
El anestesiólogo posee conocimientos anatómicos para realizar un bloqueo analgésico. En la actualidad, es necesario conocer, además de la anatomía, la fisiología y la fisiopatología. En términos farmacológicos esto se refiere a la farmacocinética y la fisiofarmacología de los anestésicos locales. Al estudiar este aspecto de la farmacología de los anestésicos locales es importante determinar las relaciones entre las propiedades fisicoquímicas de las drogas y su comportamiento en el organismo, y delimitar el papel de la farmacocinética en la respuesta global del organismo a la anestesia loco-regional. La comprensión de estas relaciones no es sencilla. La respuesta está en función de la farmacocinética, la farmacodinamia, las consecuencias fisiológicas normales del bloqueo y el estado fisiopatológico del paciente, por ello es adecuado tener presente las características distintivas del comportamiento de estas drogas en el paciente pediátrico a diferencia del adulto. Los niveles sanguíneos son similares a los del adulto, pero producen mayor depresión cardiorrespiratoria y del SNC al absorberse. La velocidad de conducción de las fibras no mielinizadas es igual en niños y adultos, mientras que está disminuida en las fibras mielinizadas de los primeros. Esto se debe al menor tamaño de las fibras, menor espesor de la capa de mielina y menor distancia internodal, llevando esto a que mayor cantidad de nódulos de Ranvier sean bañados por los anestésicos locales, facilitando el bloqueo de la transmisión. De esta manera se explica por qué la concentración bloqueante mínima (CBM) está disminuida en los lactantes. En los niños las cubiertas perineuro vasculares están poco adheridas a las estructuras subyacentes, permitiendo esto, que las soluciones de los anestésicos locales difundan más fácilmente a lo largo de los troncos nerviosos. El endoneuro varía considerablemente con la edad y el tipo de nervio, es holgado y representa una pequeña barrera para la difusión en pacientes jóvenes, pero a medida que el niño crece se va engrosando; esto produce un aumento en la latencia y una prolongación de la acción de los anestésicos locales. Se debe ajustar la concentración de la droga. Al existir menor cantidad de tejido graso en el niño, la absorción de los anestésicos locales (AL) es más rápida a nivel peridural y de tejidos y nervios periféricos.
La adición de adrenalina debe ser considerada, debido al elevado
gasto cardíaco asociado al alto flujo sanguíneo tisular
y a la gran captación tisular evidenciada en los niños.
La concentración recomendada de adrenalina es de 1/200.000
en niños, y 1/400.000 en lactantes. Después de la absorción
sistémica, los AL son rápidamente captados por los pulmones
de manera transitoria, debido a su alta solubilidad en el tejido pulmonar.
Esto funciona como “sistema tampón” cuando el coeficiente de
partición pulmón/sangre está elevado. Cuando se
produce una inyección accidental, este sistema puede captar
el anestésico local y actuar como protector |
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| En la actualidad se ha incrementado
el uso de la anestesia regional en niños, como un componente de
la anestesia intra y postoperatoria, así como un excelente medio
para proveer analgesia en el dolor agudo y crónico. Los avances
en el equipamiento anestésico y en el conocimiento de la farmacología
y anatomía pediátrica, han facilitado a los anestesiólogos
la aplicación de técnicas de anestesia regional en pacientes
pediátricos |
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patients receiving continuous infusion of bupivacaine. Anesthesia
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Menor
cantidad de tejido adiposo para la fijación de la droga.